A l'aide d'une manipulation d'image aussi géniale que machiavélique, les vampires ont réussi à piéger Blade Wesley Snipes: sur un document vidéo, on le découvre en train de massacrer... un humain. Pour le FBI, Blade devient l'ennemi à capturer. Pourchassé par les hommes et condamné par les vampires, Blade va devoir se battre sur tous les fronts. Les vampires, qui multiplient les alliances secrètes avec des humains renégats, sont sur le point d'utiliser son propre ADN pour ressusciter celui qui, il y a bien longtemps, fut le premier et le plus puissant d'entre eux. Entre course contre la montre et les pièges qui se multiplient, l'affrontement est total. Cette fois, Blade aussi va devoir montrer les crocs...