Brandon a étudié au West Bloomfield High School. Après avoir obtenu son diplôme, il part pour Los Angeles afin de poursuivre une carrière dans le stand-up à la Laugh factory qui a fait connaître Wayne Brady et Chris Tucker. C'est son rôle de Junior dans Roll Bounce qui le fait connaître.

Il anime alors sa propre émission, le Brandon T. Jackson Show sur N Channel. En 2006 il anime le Up Close And Personal Tour avec entre autres Chris Brown, Ne-Yo, Lil Wayne, Juelz Santana et Dem Franchize Boyz. Mais ce n'est réellement qu'en 2008 qu'il se fait connaître grâce au rôle de Alpa Chino dans la comédie Tonnerre sous les Tropiques.

Puis on l'aperçoit ensuite dans Fast & Furious, puis dans le rôle de Grover Underwood dans Percy Jackson : Le Voleur de foudre ; mais surtout dans Big Mamma : De père en fils où il joue le rôle de Trent.